Predictors of In-Hospital Mortality Among Patients with COVID-19 Related Stroke

Full Text

Введение

Церебральный инсульт является одним из частых осложнений COVID-19 [1]. Результаты метаанализа, в котором были проанализированы данные более 26 тыс. пациентов, продемонстрировали, что частота ишемического инсульта при COVID-19 составляет около 2% (95% доверительный интервал 1–2%) [2]. Частота геморрагического инсульта при COVID-19 ниже — 0,85%, но летальность у данной категории пациентов достигает 52% [3].

Механизмы развития инсультов у пациентов с COVID-19 могут быть связаны с эндотелиальной дисфункцией в результате вирусного поражения сосудистой стенки [4]. Системная воспалительная реакция приводит к тромбообразованию, снижению плотности рецепторов ангиотензинпревращающего фермента 2 и нарушению активности ренин-ангиотензиновой системы, тем самым значительно повышая риск развития церебральной ишемии [4].

Геморрагический инсульт при COVID-19 может развиваться в результате микроангиопатии, а также геморрагической трансформации ишемического очага. В некоторых случаях развитие внутричерепных кровоизлияний при COVID-19 может иметь ятрогенный характер, в таких случаях прослеживается связь с приёмом антикоагулянтов и проведением экстракорпоральной мембранной оксигенации [3].

Развитие инсульта у пациентов с COVID-19 значительно ухудшает прогноз заболевания. Летальность при инсульте, ассоциированном с COVID-19, значительно выше, чем при COVID-19 или инсульте по отдельности [5]. Механизмы, лежащие в основе повышенной летальности среди пациентов с инсультом и COVID-19, требуют детального изучения. Исследование предикторов больничной летальности у данной категории пациентов позволит выделить группу повышенного риска по развитию неблагоприятных исходов и оптимизировать подходы к их ведению в стационаре.

Цель работы — проанализировать предикторы больничной летальности среди пациентов с церебральным инсультом и COVID-19.

Материал и методы

Проведен ретроспективный анализ данных всех пациентов с лабораторно подтверждённым диагнозом COVID-19 и инсультом, которые поступили в инфекционный стационар с января 2020 г. по январь 2021 г. Согласно временной маршрутизации этот стационар принимал пациентов с инсультом и COVID-19 со всего города Уфы и районов Центрального медицинского округа Республики Башкортостан. Проведение исследования одобрено локальным этическим комитетом ГБУЗ РБ ГКБ № 18 г. Уфы (протокол № 1, от 24.01.2022).

Диагноз инсульта устанавливали в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения [6] и подтверждали с помощью компьютерной томографии (КТ) головного мозга. В течение первых минут пребывания в стационаре пациентам проводили клиническое, биохимическое и коагулологическое исследование крови, рассчитывали маркеры воспаления: нейтрофильно-лимфоцитарное и тромбоцитарно-лимфоцитарное отношения, системный иммуновоспалительный индекс [7]. Регистрировались демографические показатели (пол, возраст), индекс массы тела, сопутствующие заболевания, степень инвалидизации — по модифицированной шкале Рэнкина (mRS), выраженность неврологического дефицита по шкале тяжести инсульта Институтов здоровья США (NIHSS) на момент поступления¹, патогенетический подтип ишемического инсульта по классификации TOAST, тяжесть течения COVID-19 [8].

Для выявления независимых предикторов летального исхода инсульта, ассоциированного с COVID-19, был проведён мультивариантный логистический регрессионный анализ с одновременным включением всех переменных. Зависимой переменной было развитие летального исхода в стационаре. Независимые переменные выбирали из числа тех, значения которых статистически значимо отличались у пациентов с различными исходами по результатам унивариантного сравнительного анализа. При необходимости проводилась нормализация данных. Если между двумя параметрами имелась выраженная корреляционная связь (коллинеарность), в модель включали только один параметр на усмотрение исследователя.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «SPSS Statistics 21» («IBM»). Данные представлены в виде медианы и межквартильного размаха. В анализе использовали методы непараметрической статистики. Клинико-демографические и компьютерно- томографические показатели сравнивали с помощью теста Манна–Уитни, категориальные показатели — с помощью χ² критерия соответствия Пирсона. Статистически значимой считали разницу при p < 0,05.

Результаты

За период наблюдения в стационар поступило 1390 человек с COVID-19 и инсультом. Данные 1386 пациентов были доступны для анализа в полном объёме. Доля женщин в выборке составила 51%. Медиана возраста пациентов составила 68,7 (61–76) года. У 1151 (83%) человек отмечался ишемический инсульт, у 239 (17%) — геморрагический инсульт, степень инвалидизации по mRs составила 5 (4–5) баллов. У 381 (33,1%) пациента ишемический инсульт наблюдался в правой каротидной сосудистой системе, у 479 (41,6%) — в левой каротидной, у 291 (25,3%) — в вертебрально-базилярной. Большинство пациентов с инсультом — 1261 (91%) поступили из других нейрососудистых отделений после подтверждения диагноза COVID-19. У 1129 (81,5%) пациентов COVID-19 был выявлен после развития инсульта. У остальных пациентов инсульт осложнил уже имеющийся COVID-19, длительность которого составила на момент развития острого нарушения мозгового кровообращения 6 (4–9) дней. У 97% пациентов были зарегистрированы сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия — 1174 (85%), ишемическая болезнь сердца (ИБС) без фибрилляции предсердий (ФП) — 559 (40%), ИБС с ФП — 291 (21%), сахарный диабет 2-го типа — 417 (30%), терминальная хроническая почечная недостаточность — 21 (1,5%), злокачественные новообразования — 18 (1,3%), атеросклероз периферических сосудов 79 (5,7%). Реперфузионная терапия при ишемическом инсульте проводилась в единичных случаях, поэтому в анализ эти данные не были включены.

COVID-19-ассоциированная пневмония при поступлении в стационар была диагностирована у 267 (19%) пациентов по данным КТ органов грудной клетки. Степень поражения лёгких варьировала от 2 до 92%. Медиана продолжительности пребывания в стационаре составила 8 (5–10) дней. За время пребывания в стационаре летальный исход наблюдался у 539 (38,9%) пациентов: у 437 (37,8%) человек с ишемическим инсультом и у 102 (42,7%) — с геморрагическим инсультом (p = 0,0001).

Пациенты, у которых развился летальный исход в стационаре, были старше, у них был более выраженный неврологический дефицит, реже наблюдались лакунарные инсульты, им чаще требовалась искусственная вентиляция лёгких; у пациентов с вирусной пневмонией была выше степень поражения лёгких по данным КТ органов грудной клетки, у них чаще отмечались ИБС с ФП, сахарный диабет 2-го типа, хроническая почечная недостаточность (табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты сравнительного анализа клинико-демографических и лабораторных показателей у пациентов с различными исходами COVID-19 и инсульта / Table 1. Clinical, demographic, and laboratory parameters of patients with various COVID-19 and stroke outcomes

Показатель Parameter	Пациенты, выжившие после инсульта Survived stroke patients (n = 847)	Пациенты с летальным исходом Deceased stroke patients (n = 539)
Клинико-демографические показатели | Clinical and demographic parameters
Возраст, лет | Age, years	67 (61–74)	70 (64–81)
Пол, ж/м | Sex, female/male	428/419	273/266
Индекс массы тела, кг/м2 | Body mass index, kg/m2	27,7 (24,5–31,4)	27,3 (24,2–31,2)
Степень инвалидизации по mRS | Degree of disability (mRS)	4 (4–5)	5* (5–5)
Выраженность неврологического дефицита по NIHSS Neurologic deficit severity (NIHSS)	7 (2–14)	15* (12–20)
Патогенетические подтипы ишемического инсульта Pathogenetic subtypes of ischemic stroke (n = 1151):
атеротромботический | large-artery atherosclerosis	105 (10%)	7* (7%)
кардиоэмболический | cardioembolism	252 (24%)	30* (29%)
лакунарный | lacunar stroke	168 (16%)	5* (5%)
другой уточнённой этиологии stroke of other determined etiology	10 (1%)	2* (2%)
неуточнённой этиологии | stroke of undetermined etiology	514 (49%)	58* (57%)
Длительность пребывания в стационаре, дни Hospital stay, days	9 (7–12)	4* (2–8)
Потребность в искусственной вентиляции лёгких Need for mechanical ventilation	4 (0,5%)	150* (28%)
Течение COVID-19, тяжёлое/лёгкое или среднетяжёлое COVID-19 severity, severe/mild or moderate	593 (70%)/254 (30%)	466* (86,5%)/73 (13,5%)
Сопутствующие заболевания | Comorbidities
Сахарный диабет 2-го типа | Type 2 diabetes mellitus (n = 417)	138 (16,3%)	279* (51,7%)
Хроническая почечная недостаточность | Chronic renal failure (n = 21)	5 (0,6%)	16* (3%)
ФП | Atrial fibrillation (n = 291)	121 (14,3%)	170* (31,5%)
Компьютерно-томографические показатели | Computed tomography parameters
Степень поражения лёгких по КТ органов грудной клетки, % Severity of lung involvement on chest CT scans, % (n = 267)	28 (16–40)	40* (28–60)
Клинический анализ крови | Complete blood count
Эритроциты, млн/мкл Red blood cells, million cells per microliter	4,6 (4,2–5,0)	4,7 (4,2–5,1)
Гемоглобин, г/л | Hemoglobin, g/L	133 (121–147)	136 (119–149)
Лейкоциты, тыс/мкл White blood cells, thousand cells per microliter	11,4 (8,8–14,9)	16,8* (12,3–22,0)
Нейтрофилы, % | Neutrophils, %	75,4 (62,2–86,0)	85,3* (71,6–90,4)
Моноциты, % | Monocytes, %	8,2 (5,8–10,5)	5,1* (4,1–8,2)
Лимфоциты, % | Lymphocytes, %	16,3 (9,7–27,9)	9,5* (5,2–20,2)
Тромбоциты, тыс/мкл | Platelets, thousand cells per microliter	226 (186–285)	215* (162–282)
Скорость оседания эритроцитов, мм/ч Erythrocyte sedimentation rate, mm/h	27 (16–45)	29 (14–51)
Клеточные соотношения | Cell ratios
Нейтрофильно-лимфоцитарное отношение Neutrophil to lymphocyte ratio	4,7 (2,6–8,2)	10,5* (6,1–21,1)
Системный иммуновоспалительный индекс Systemic immune-inflammation index	1072 (545–2109)	2219* (1204–4998)
Тромбоцитарно-лимфоцитарное отношение Platelet to lymphocyte ratio	165,5 (115,5–267,7)	224* (138,3–401,5)
Биохимический анализ крови | Blood chemistry
Общий белок, г/л | Total protein, g/L	67 (62–72,8)	64* (58–71)
Глюкоза, ммоль/л | Glucose, mmol/L	6,2 (5,3–8,7)	9,4* (6,7–14,2)
Креатинин, мкмоль/л | Creatinine, µmol/L	98,9 (80–120,3)	116* (87–168)
Мочевина, ммоль/л | Urea, mmol/L	8,2 (5,2–11,2)	11,5* (6,7–20)
Общий билирубин, мкмоль/л | Total bilirubin, µmol/L	12,4 (8,8–18,8)	14,5* (9,9–20,9)
C-реактивный белок, мг/л | C-reactive protein, mg/L	27,3 (5,2–96,3)	58,8* (25,7–144,4)
Коагулограмма | Coagulation test
D-димеры, нг/мл | D-dimers, ng/mL	685,7 (485,7–1538,7)	1136,5* (646–1774)

Примечание. *p < 0,05 по сравнению с группой выживших пациентов.

Note: *p < 0.05 compared to group of survived stroke patients.

 

Длительность пребывания в стационаре была меньше у пациентов с неблагоприятным исходом инсульта. По данным лабораторных исследований в группе пациентов с летальным исходом были достоверно выше число лейкоцитов и нейтрофилов, уровень креатинина, общего билирубина и глюкозы, при этом уровень общего белка, число лимфоцитов, моноцитов, тромбоцитов были достоверно ниже. После исключения из анализа пациентов с сахарным диабетом 2-го типа и хронической почечной недостаточностью уровень статической значимости различий в уровне глюкозы и креатинина в крови снизился, но сохранялся на уровне p < 0,05. Показатели клеточных соотношений (нейтрофильно-лимфоцитарное отношение, тромбоцитарно-лимфоцитарное отношение, системный иммуновоспалительный индекс), уровень С-реактивного белка, отражающие выраженность воспалительной реакции, а также уровень D-димеров были выше в группе с летальным исходом в стационаре.

С целью уточнения роли различных факторов в развитии неблагоприятного исхода в зависимости от типа инсульта был проведён раздельный сравнительный анализ для группы пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом. Результаты статистического анализа для группы пациентов с ишемическим инсультом полностью совпадали с результатами для группы с острыми нарушениями мозгового кровообращения в целом (табл. 1). При геморрагическом инсульте уровня статистической значимости не достигли различия по содержанию билирубина (p = 0,095), степени поражения лёгких по данным КТ органов грудной клетки (p = 0,093) в двух группах.

Для выявления независимых предикторов больничной летальности использовали логистический регрессионный анализ. Независимые переменные подбирали по одному показателю из каждой группы параметров в связи с выраженной коллинеарностью между показателями внутри групп. Из числа демографических показателей в анализ был включён возраст, состояние пациента отражал показатель тяжести COVID-19, выраженность неврологического дефицита — показатель по NIHSS, воспалительный процесс — число лейкоцитов, состояние азотвыделительной функции почек — уровень креатинина, углеводного обмена — уровень глюкозы, свертывающей системы — уровень D-димеров. Все показатели оказались достоверными предикторами летального исхода во время пребывания в стационаре. Данная регрессионная модель объясняла 41% вариабельности больничной летальности при инсульте, ассоциированном с COVID-19 (табл. 2).

 

Таблица 2. Результаты логистического регрессионного анализа / Table 2: Logistic regression results

Переменные Variables	Коэффициент бета Coefficient β	Стандартная ошибка Standard error	р
Возраст Age	0,039	0,007	0,0001
Неврологический дефицит по NIHSS Neurologic deficit severity (NIHSS)	1,663	0,151	0,0001
Количество лейкоцитов в крови White blood cell count	0,091	0,015	0,0001
Уровень глюкозы в крови Blood glucose level	0,090	0,017	0,0001
Уровень креатинина в крови Creatinine level	0,005	0,001	0,0001
Тяжесть COVID-19 COVID-19 severity	0,003	0,001	0,001
D-димеры D-dimers	–0,003	0,01	0,0001
Константа Constant	–8,092	0,934	0,0001

Примечание. R² — показатель Найджелкерке, определяющий часть дисперсии, объяснимую с помощью логистической регрессии) = 0,412 (41%).

Note. Nagelkerke R² to determine the proportion of variance explained by logistic regression is 0.412 (41%).

 

Обсуждение

В данной работе в выборке из 1386 человек были проанализированы предикторы больничной летальности среди пациентов с инсультами, ассоциированными с COVID-19. Общая летальность составила около 39%, она была выше, чем летальность при инсультах в данном стационаре в 2018 г. (до пандемии COVID-19), которая составляла 22,7%. Летальность при ишемическом инсульте, ассоциированном с COVID-19, составила 37,8%, при геморрагическом — 42,7%. Эти данные указывают на то, что при COVID-19 особенно тяжело протекают ишемические инсульты, развитие которых связано с патогенетическими механизмами развития самой инфекции, в то время как механизмы геморрагического инсульта, вероятно, в меньшей степени являются результатом COVID-19 и больше связаны с такими традиционными факторами, как артериальная гипертензия или приём антикоагулянтов.

Больничная летальность среди пациентов с инсультом, ассоциированным с COVID-19, была выше среди пациентов более старшего возраста и с более тяжёлыми острыми нарушениями мозгового кровообращения, аналогично пациентам с инсультами без COVID-19 [7]. Тяжесть COVID-19 была одним из основных факторов, повышающих риск летального исхода после инсульта. У пациентов с большей степенью поражения лёгких вследствие вирусной пневмонии, а также у тех, кому требовалась искусственная вентиляция лёгких, чаще наблюдался летальный исход в стационаре. Ранее выполненные работы по анализу предикторов неблагоприятного исхода инсульта также демонстрировали связь между маркерами асептического воспаления и неблагоприятным исходом инсульта [6], однако в случае COVID-19-ассоциированных инсультов роль воспалительных механизмов была значительно более выраженной. Летальность была связана с более низким содержанием лимфоцитов и моноцитов и повышением содержания лейкоцитов, в частности нейтрофилов, в периферической крови. С одной стороны, названные изменения отражают тяжесть вирусной инфекции, с другой стороны, они могут указывать на присоединение гнойно-воспалительного процесса.

Полученные нами данные указывают на важную роль сопутствующих заболеваний, в первую очередь сахарного диабета 2-го типа, ФП, хронической почечной недостаточности в развитии летального исхода у пациентов с инсультом, ассоциированном с COVID-19. В данном случае, вероятно, имеет место двунаправленная связь: с одной стороны, соматические заболевания повышают риск развития инсульта и ухудшают его течение, с другой стороны инсульт зачастую приводит к декомпенсации названных расстройств. Наличие дополнительного фактора в виде COVID-19 можно расценивать как фактор, усугубляющий данную взаимосвязь [9].

Сравнительный анализ данных коагулограммы продемонстрировал более высокие значения уровня D-димеров в группе с неблагоприятными исходами. D-димеры представляют собой фрагменты молекулы фибрина — свёртывающего белка, одного из основных компонентов тромба. Повышение уровня D-димеров может указывать на активный процесс тромбообразования в организме и, как следствие, высокую вероятность развития тромботических и геморрагических осложнений в рамках синдрома диссеминированного внутрисосудистого свёртывания [4]. Раздельный анализ предикторов исхода ишемического и геморрагического инсульта не выявил принципиальных различий в двух группах.

Результаты логистического регрессионного анализа смогли объяснить только 41% вариабельности летальных исходов в стационаре среди пациентов с инсультом, ассоциированном с COVID-19. Вероятно, относительно низкая эффективность данной модели связана с вмешательством других, более значимых факторов в развитие неблагоприятных исходов у данной категории пациентов. К их числу можно отнести характеристики очага нарушения мозгового кровообращения, особенности фармакотерапии, генетические особенности свёртывающей системы крови пациента, особенности штамма вируса, степень компенсации сопутствующей патологии, наличие хронических сосудистых изменений в головном мозге и др.

Заключение

Высокая больничная летальность при инсульте, ассоциированном с COVID-19, связана с такими традиционными факторами, как возраст пациентов, тяжесть неврологического дефицита, наличие соматической отягощённости, а также факторами, связанными с новой коронавирусной инфекцией, — тяжестью инфекционно-воспалительного процесса и, как следствие, выраженностью нарушений со стороны свёртывающей системы крови.

Улучшение прогноза пациентов с инсультами, ассоциированными с COVID-19, возможно за счёт более тщательного ведения пациентов с соматической отягощённостью. Необходимы дальнейшие исследования для оценки эффективности различных вариантов комплексной терапии в лечении COVID-19-ассоциированного инсульта.

 

¹ World Health Organization. Clinical management of COVID-19: interim guidance, 27 May 2020. URL: https://apps.who. int/iris/handle/10665/332196 (дата обращения: 27.01.2022).

About the authors

Airat R. Rakhmatullin

Bashkir State Medical University

Email: airatraxmatullin@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8342-3943

Cand. Sci. (Med.), Assoc. prof., Department of neurology

Russian Federation, Ufa

Mansur A. Kutlubaev

Bashkir State Medical University

Author for correspondence.
Email: mansur.kutlubaev@yahoo.com
ORCID iD: 0000-0003-1001-2024
https://bashgmu.ru/about_the_university/management/28243/

D. Sci. (Med.), Assoc. prof., Head, Department of neurology

Russian Federation, Ufa

Amir T. Khayrullin

Dyurtyuli Central District Hospital

Email: khayrullin_amir@list.ru
ORCID iD: 0000-0002-6702-853X

attending neurologist

Russian Federation, Dyurtyuli

References

Supplementary files