Post-Covid disorders of nervous system: personal experience

Full Text

Актуальность

После первых упоминаний о распространении нового заболевания, возбудителем которого стал вирус SARS-CoV-2, 11.03.2020 ВОЗ объявила пандемию новой коронавирусной инфекции. С момента вспышки SARS-CoV-2 распространился более чем в 235 странах, и по состоянию на 01.02.2022 отмечено 382 млн случаев заражения, из них 5 692 117 — с летальным исходом. Помимо высокой смертности от пандемии COVID-19, всё большее внимание привлекают отсроченные или поздние последствия инфекции. Появился новый термин — «постковидный синдром» (ПКС), описывающий признаки и симптомы, которые развиваются в течение или после заболевания COVID-19 и продолжаются более 12 нед (а в 2,3% случаев — дольше), возникают волнообразно или на постоянной основе и не имеют альтернативного диагноза. ПКС получил официальный статус болезни и появился в новой редакции МКБ-10 под кодом «U09.9. Рost-COVID-19 condition» [1–4].

Согласно имеющимся в настоящее время данным, COVID-19 может поражать любой орган человеческого тела, приводя к острым повреждениям и долгосрочным последствиям. По мере накопления данных клинических и лабораторных исследований стало очевидным, что новая коронавирусная инфекция способна индуцировать как прямое, так и опосредованное повреждение центральной и периферической нервной системы, в том числе необратимое [5–8].

Цель нашего исследования — клинико-эпидемиологическая характеристика неврологических вариантов ПКС (на примере пациентов неврологической клиники областной больницы).

Материалы и методы

Выполнен комплексный поиск литературы в SCOPUS, Embase, Google Scholar и LitCOVID28 (база включает все статьи, связанные с COVID-19, опубликованные в PubMed и Medline) до февраля 2022 г. Использовали следующие термины в сочетании: «long-haul» COVID-19, «post-COVID», «post-acute COVID syndrome (PACS)», and «post-acute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC)».

Осуществлён ретроспективный анализ более 1500 историй болезни пациентов, имеющих в анамнезе COVID-19, поступивших в ГБУЗ НСO «Государственная Новосибирская областная клиническая больница» с манифестом различных неврологических заболеваний за период с июля 2020 г. по февраль 2022 г.

Результаты

При анализе более 1500 историй болезни выявлено 455 человек с лабораторно подтверждённым COVID-19 и манифестом неврологических состояний.

Тщательный анамнез неврологической симптоматики этих пациентов (таблица) обнаружил подавляющее преобладание токсико-метаболических энцефалопатий — у 412 человек. Эта патология проявлялась преимущественно синдромами спутанности и угнетения сознания у 211 (51,2%) человек, когнитивными нарушениями (умеренные когнитивные нарушения, деменции) вследствие токсико-метаболических изменений, вызванных вирусным агентом, а также агрессивно проводимой противовирусной и антибактериальной терапии — у 201 (48,8%).

 

Неврологические состояния у обследованных пациентов (n = 455)

Neurological conditions in the examined patients (n = 455)

Область повреждения Target area	Патология Condition	n	%
Центральная нервная система Central nervous system	Всего | Total	417	91,6
	в том числе: | including
	менингоэнцефалит meningoencephalitis	1	0,3
	энцефалопатии различного генеза encephalopathies of various origin	412	90,5
	ишемический инсульт ischemic stroke	1	0,3
	аутоиммунный энцефаломиелит autoimmune encephalomyelitis	3	0,6
Периферическая нервная система Peripheral nervous system	Всего | Total	37	8,1
	в том числе: | including
	синдром Гийена–Барре Guillain–Barré syndrome	27	5,9
	хроническая демиелинизирующая полинейропатия chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy	10	2,2
Нервно-мышечная система Neuromuscular system	Идиопатическая миодистрофия Idiopathic myodystrophy	1	0,3

 

У 3 пациентов были зарегистрированы случаи провокации аутоиммунного энцефаломиелита с явлениями гипоталамического синдрома. Особенностью манифестации этих состояний явилось вовлечение гипоталамической системы, проявляющееся лихорадкой центрального генеза, несахарным диабетом, многоуровневым поражением центральной нервной системы (ЦНС) — наиболее часто встречались оптические невриты, центральный тетрапарез, нижний парапарез, проводниковые чувствительные нарушения, нейропатический болевой синдром, нарушения функции тазовых органов по центральному типу.

Течение оптического неврита также имело особенности — у пациентов отсутствовала болезненность при движении глазными яблоками, наблюдалось снижение остроты зрения с дебюта заболевания до уровня полной слепоты (амавроз), однако отмечался значительный положительный эффект с полным восстановлением функции после проведения пульс-терапии глюкокортикостероидами.

Зарегистрирован случай манифестации цереброваскулярной патологии в виде острого нарушения мозгового кровообращения по ишемическому типу в бассейне правой верхней мозжечковой артерии у женщины 36 лет, не имеющей в анамнезе сосудистых факторов риска. Это подтверждает наличие васкулопатии артерий среднего и мелкого калибра как одного из звеньев патологического процесса COVID-19, описанное в литературе как редкое осложнение в постковидном периоде. Поскольку работа проводилась на базе неврологического отделения общего профиля, не занимающегося острыми нарушениями мозгового кровообращения, единственный случай не отражает истинную картину распространённости осложнения.

Патология периферической нервной системы наиболее часто была представлена синдромом Гийена–Барре. Наиболее часто регистрировалось его типичное течение, однако в ряде случаев отмечена склонность к быстрому прогрессированию. Обнаружены перекрёстные варианты течения — сочетание тяжёлого течения синдрома Гийена–Барре с транзиторной демиелинизацией волокон среднего мозга, что было подтверждено результатами нейровизуализации. Данный «overlap»-фенотип ассоциировался с худшим восстановлением на фоне проводимой терапии.

Выявлено 10 случаев хронической воспалительной демиелинизирующей полинейропатии, 7 из которых клинически представлены в виде типичной формы с постепенным восходящим периферическим тетрапарезом, полиневритическими расстройствами чувствительности, развивающимися в течение более 2 мес от момента дебюта заболевания. Отсутствие рефлексов, периферический тетрапарез (слабость как в проксимальных, так и в дистальных отделах конечностей), полиневритический тип расстройств чувствительности, белково-клеточная диссоциация по результатам общего анализа ликвора, отрицательные результаты онкологического поиска позволили подтвердить диагноз и назначить патогенетическую терапию.

Зарегистрирован случай идиопатической миодистрофии, клинико-патоморфологически отличающейся от типичного течения полимиозита в виде недостаточно выраженной клинико-лабораторной воспалительной активности. Клинически у пациентки отмечались миопатический синдром, периферический проксимальный тетрапарез (в руках — до 3 баллов, в ногах — до 2 баллов), с сохранением сухожильных рефлексов, отсутствовали чувствительные и координаторные нарушения. Гистологическое исследование кожно-мышечного лоскута левого и правого бедра подтвердило полиомиозит. При магнитно-резонансной томографии мышц плечевого и тазового пояса выявлены диффузные выраженные отёчные изменения крупных мышц конечностей, общее уменьшение объёма мышечной ткани бёдер.

Обсуждение

Имеется много патогенетических гипотез ПКС, однако в настоящее время нет единого их восприятия. Все гипотезы не противоречат друг другу, и рассматриваемые в них факторы могут вносить свой вклад в формирование ПКС. Несомненно, что патогенез ПКС связан с базовыми механизмами развития и течения COVID-19.

Первоначально считалось, что вирус SARS-CoV-2 не может преодолевать гематоэнцефалический барьер, однако последующие исследования заставили пересмотреть эту точку зрения [6, 9]. Во-первых, рецептор связывания S-белка SARS-CoV-2 — ангиотензинпревращающий фермент 2 в высокой степени экспрессируется в чёрной субстанции, сосудистых сплетениях, желудочках, средней височной извилине, задней части поясной извилины и обонятельной луковице. S-белок также экспрессируется в цитоплазме нейрональных и глиальных клеток головного мозга человека, в симпатических путях ствола мозга и в моторной коре, а транскриптомный анализ показал, что ангиотензинпревращающий фермент 2 в высокой степени экспрессируется как в возбуждающих, так и в тормозных нейронах, астроцитах, олигодендроцитах и эндотелиальных клетках [7, 9]. Во-вторых, S-белок может вызывать воспалительную реакцию эндотелиальных клеток в микроциркуляторном русле, которая изменяет функцию гематоэнцефалического барьера [5, 7]. Таким образом, SARS-CoV-2 может как непосредственно, так и опосредованно повреждать гематоэнцефалический барьер и проникать в головной мозг, способствуя появлению неврологических симптомов. Кроме того, SARS-CoV-2 может проникать в головной мозг посредством транссинаптического переноса через каналы зрительного и обонятельного нервов и эндотелиальных клеток сосудов. Также выявлены альтернативные гипотетические пути попадания SARS-CoV-2 в ЦНС — через дыхательную систему (эпителий путей к капиллярам или альвеолярные клетки пневмоцитов к капиллярам), что приводит к проникновению вируса в лёгочную/общую циркуляцию и через желудочно-кишечный тракт (энтероцитарная и параэнтероцитарная инфекция, обеспечивающая доступ вируса к подслизистой капиллярной сети системы воротной вены; инфицирование воспалительных клеток в подслизистой соединительной ткани; нервный путь, возникающий в результате инфекции нейронов подслизистого сплетения и/или мышечно-кишечного сплетения, для прямого попадания вирионов в ЦНС по пути нейрон–нейрон) [7].

Существенную роль в повреждении нервной системы играет массивный синдром системного воспаления, вызываемый вирусом. Увеличение содержания медиаторов воспаления — интерлейкина-6, -12, -15 и фактора некроза опухоли-α, называемое «цитокиновым штормом», может отчасти объяснить влияние SARS-CoV-2 на ЦНС. Провоспалительные цитокины увеличивают проницаемость сосудов в ЦНС и вызывают нарушение свёртываемости крови с образованием микротромбов, облегчая проникновение SARS-CoV-2 через гематоэнцефалический барьер в головной мозг [10–12].

Особо надо отметить ятрогенную составляющую поздних неврологических осложнений. Длительное применение глюкокортикостероидов в больших дозах, моноклональных антител, направленных на различные звенья воспалительного каскада, проведение длительной аппаратной дыхательной поддержки являются факторами, которые активно и в большей части негативно влияют на кровоток в головном и спинном мозге и напрямую или косвенно воздействуют на метаболизм нервных клеток. Прослеживается тенденция к увеличению частоты и выраженности неврологических осложнений в случаях тяжёлого течения COVID-19, что свидетельствует в пользу данного предположения 14, 15, 19].

На настоящий момент выделяют 3 группы неврологических осложнений, связанных с перенесённой инфекцией SARS-CoV-2: поражение ЦНС, поражение периферической нервной системы; поражение скелетно-мышечной системы, нередко в сочетании с неспецифическими симптомами в виде головной боли, спутанности сознания, головокружения, усталости, повышенной утомляемости, снижения работоспособности и т.д. [13–15].

В опубликованном в 2021 г. ретроспективном анализе когорты из 236 379 выживших после COVID-19 у них отмечена 33,6% заболеваемость любыми неврологическими и психическими осложнениями. В их число вошли тревога (17,4%), депрессия (13,7%), бессонница (5,4%), энцефалопатия (4,7%), плекситы/невриты (2,85%), ишемический инсульт (2,1%), деменция (2,67%), психоз (1,4%), нервно-мышечные и мышечные заболевания (0,5%), геморрагический инсульт (0,56%) и паркинсонизм (0,11%), энцефалиты (0,1%), синдром Гийена–Барре (0,08%) [16].

В другом метаанализе по данным 47 910 пациентов показано, что у 80% пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, развился один или несколько длительных симптомов, наиболее частыми из которых были усталость (58%), головная боль (44%) и расстройство внимания (27%). Кроме того, были зарегистрированы аносмия (21%), потеря памяти (16%), потеря слуха или шум в ушах (15%), озноб (7%), головокружение (3%) и инсульт (3%) [16]. Бульбарные нарушения при COVID-19 выявлены только в исследовании J.R. Lechien и соавт., которое было проведено в Европе (средний возраст пациентов составил 39 лет): частота дисфонии — 28%, дисфагии — 19% случаев [1].

По данным L. Mao и соавт., по результатам обследования 214 пациентов, госпитализированных по поводу COVID-19, частота острого нарушения мозгового кровообращения составила 2,8%, а при тяжёлом течении COVID-19 — 5,7% [2].

Острый миелит является достаточно редким осложнением COVID-19, однако требует внимания из-за тяжести неврологических нарушений. В обзоре G.C. Román и соавт., включающем 43 наблюдения острого поперечного миелита, ассоциированного с COVID-19, у пациентов из 21 страны, частота развития данного осложнения составила 0,5 на 1 млн человек, поровну у мужчин и женщин. Основными клиническими проявлениями являлись тетраплегия (58%) и параплегия (42%), которые развивались у большинства (68%) через 10–42 сут после дебюта COVID-19, в 32% случаев этот период составлял от 15 ч до 5 дней. В 70% случаев объём поражения спинного мозга был представлен 4 сегментами [3].

Таким образом, описанные нами клинические неврологические проявления у 455 пациентов, перенёсших COVID-19, в целом совпадают с данными литературы. Частота неврологических вариантов ПКС на настоящий момент остаётся точно не известной, однако наблюдается тенденция к тому, что пациенты, перенёсшие COVID-19 в тяжёлой форме, в течение 6 мес более предрасположены к развитию неврологических осложнений. Вместе с тем наблюдаются единичные атипичные клинические варианты ПКС, в том числе у молодых пациентов, перенёсших COVID-19 в лёгкой форме, которые в целом не влияют на статистические данные, но требуют дальнейшего изучения.

Вклад авторов. Все авторы внесли существенный вклад в разработку концепции, проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.

Author contribution. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, draf-ting and revising the work, final approval of the version to be published.

Источник финансирования. Авторы заявляют об отсутствии внешних источников финансирования при проведении исследования.

Конфликт интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Source of funding. This study was not supported by any external sources of funding.

Conflict of interest. The authors declare no apparent or potential conflicts of interest related to the publication of this article.

About the authors

Larisa A. Shchepankevitch

Novosibirsk State Medical University; State Novosibirsk Regional Clinical Hospital; Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine

Author for correspondence.
Email: shepankevich@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-6951-2205

D. Sci. (Med.), Assocoated Professor, Head, Neurology Department, Novosibirsk State Medical University; Curator, 8^th Neurology Department, State Novosibirsk Regional Clinical Hospital; Main Researcher, Federal Research Center of Fundamental and Translational Medicine

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk; Novosibirsk

Ivan E. Arkhipov

Novosibirsk State Medical University; State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Email: shepankevich@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0003-2740-6388

Neurologist, 8^th Neurology Department, State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

Veronika V. Polyanskaya

Novosibirsk State Medical University; State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Email: shepankevich@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-5122-2549

Student, Novosibirsk State Medical University; Assistant of Neurologist, 8^th Neurology Department, State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

Ivan A. Veretelnikov

State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Email: shepankevich@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-8587-5679

Chief, 8^th Neurology Department, State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Russian Federation, Novosibirsk

Elena V. Taneeva

State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Email: shepankevich@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-6538-6069

Chief, Regional Vascular Center No. 2, State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Russian Federation, Novosibirsk

Ksenya V. Rerikh

Novosibirsk State Medical University; State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Email: shepankevich@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0002-4141-9161

Neurologist, Regional Vascular Center No. 2, State Novosibirsk Regional Clinical Hospital

Russian Federation, Novosibirsk; Novosibirsk

References

Supplementary files